ВСТУП
Системи моніторингу являють собою набір засобів та інструкцій, за допомогою яких можна за порівняно короткий період часу отримати необхідну інформацію по цікавить нас предмета, а також вести спостереження за об'єктом протягом кінцевого проміжку часу. Системи хімічного моніторингу з використанням ЕОМ (як локально, так і у складі мереж) мають ту відміну, що пошук безпосередньо за хімічною формулою сполуки вкрай ускладнений тим, що використовуються в мережі Internet, локальних і корпоративних інтрамережі алгоритми використовують індексний пошук за гіперпосиланнями. Вбудовані в пошукові машини алгоритми пошуку також не здатні сприймати пошукові запити у вигляді хімічних формул, не рахуючи кількох комерційних, вузько профільних вузлів, здатних при наявності необхідних коштів для редагування хімічних формул, проводити операції пошуку, та й то, як правило, використовую лише свою базу даних. Багато унікальні бази даних, наприклад "FLAME" в RHTU im. Д.І. Менделєєва, закриті від пошукових машин і від несанкціонованого використання, тому що перебувають в інтрамережі університетів та інших наукових закладів, фірм, підприємств.
Однак, деяка частина матеріалів доступна для перегляду в Internet, хоча пошук необхідної інформації ускладнений наявністю лише індексного пошуку і повною відсутністю можливості відстежувати інформацію в часі. Пошук з використанням старих протоколів доступу (FTP) ще більш складне і допускає тільки індексний пошук. Для розробки спільних підходів у дослідженні необхідно вибрати модельні об'єкти, як можна точніше що імітують реальні умови.
Як об'єкт моніторингу взяті гідразіди карбонових кислот, і зокрема, гідразід ізонікотинової кислоти і його похідні. Ці сполуки широко використовуються в різних галузях науки, техніки та медицини, добре вивчені, є велика кількість публікацій по їх синтезу, властивостями і будовою, вивчаються вже досить давно (близько 100 років), перспективні для подальшого вивчення і вдосконалення. Гідразіди є перспективними азотовмісними лігандами для синтезу координаційних сполук з унікальними властивостями, які можуть знайти широке застосування на практиці. Особливе місце займає яскраво виражену протитуберкульозного дію гідразіда ізонікотинової кислоти та його похідних. Детально розглянуті перспективи і тру бідності лікування цього небезпечного захворювання, медикаментозна база, перспективи її поповнення та збідніння внаслідок втрати препаратом ефективності.
Заміна атомів водню в молекулі гідразину граничними або ароматичними радикалами призводить до алкіл (метил) - або арил (феніл) гідразину відповідно. Однак структурні можливості молекули гідразину значно ширше. Кожна з аминогрупп в її складі має нуклеофільних властивостями, таким чином, гідразин - дінуклеофіл, а отже, залежно від умов може вступати в реакції з однією або двома електрофільні частками [1].
В якості типових (але не єдиних) прикладів нуклеофільних властивостей гідразину служить його взаємодію з похідними карбонових кислот (RCOX) і карбонільних сполуками. Ці реакції приводять до нових органічним похідним гідразину - гідразідам і дігідразідам, гідразонам і Азин [1]. Особливий інтерес представляють гідразіди карбонових кислот, зокрема, гідразід ізонікотинової кислоти і його похідні, що представляють собою широкий спектр біологічно активних речовин і медичних препаратів.
Гідразіди карбонових кислот - не єдині похідні гідразину, що знайшли застосування в медицині. Солі гідразину та неорганічних кислот були відкриті значно раніше, але фізіологічна активність неорганічних солей гідразину було відкрито лише на початку 60-х рр.., Відкривши нову сторінку у фармакології гідразину та його похідних. Деякі з них до цих пір використовуються в медичній практиці, як, наприклад сульфат гідразину, відомий своєю високою протиракову активність і з успіхом замінює значно дорожчі сполуки платини (Pt (NH3) 2Cl2 та ін):
Гідразин-сульфат під назвою "Сігразін" знайшов застосування в медицині при лікуванні хворих на рак. Онкологічні хворі зазвичай відчувають сильне виснаження, швидку втрату ваги і апетиту. Ці явища викликаються порушеннями вуглеводного обміну. Відомо, що глюкоза в клітинах спочатку трансформується в молочну кислоту. Надалі молочна кислота через ряд стадій перетворюється на вуглекислоту. Виявилося, що в ракових клітинах метаболізм молочної кислоти припиняється. Більше того, відбувається зворотне перетворення молочної кислоти в глюкозу. Вуглеводний обмін - основне джерело енергії клітини. Якщо глюкоза не метаболізується належним чином, організм, щоб отримувати енергію, починає розщеплювати жири і інші речовини, у тому числі складові м'язову тканину. В результаті і розвиваються слабкість і втрата ваги. Ракові хворі зазвичай помирають не від пухлин, а від пневмонії, інфекції та інших хвороб, тобто наслідків виснаження, що послаблюють опірність організму. З'ясувалося, що гідразин-сульфат є інгібітором ферменту, що відповідає за синтез глюкози з молочної кислоти, отже, гідразин-сульфат припиняє порушення вуглеводного обміну ракових клітин. Стан ракових хворих при прийомі гідразин сульфату, як правило, покращується. Більш того, гідразин-сульфат має здатність затримувати ріст і навіть викликати розпад деяких пухлин. На додаток до цього гідразин-сульфат, як, втім, і багато інших похідні гідразину, є інгібітором ще одного ферменту - моноамінооксидази, а це викликає поліпшення загального тонусу. Гідразин-сульфат, лікарські властивості якого були виявлені в 60-х роках, в даний час зайняв міцне місце серед препаратів, що застосовуються в онкологічній практиці.
Однак при тривалому прийомі у великих дозах гідразин-сульфат може надавати протилежне, тобто канцерогенна, дія. Якщо регулярно вводити мишам гідразин з їжею, він викликає легеневі аденоми і аденокарциноми. Внутрішньочеревне ін'єкції викликають утворення сарком або лейкемій. При інгаляціях розвиваються лімфосаркома і клітинні саркоми. Повідомлялося про смертних випадків, викликаних на рак, серед робітників, багато років мали контакти з гідразину [1].
ОГЛЯД СУЧАСНОГО СТАНУ ДОСЛІДЖЕНЬ
Модельним об'єктом
Розробки в галузі сільськогосподарського використання
гідразідов карбонових кислот
Особлива увага останнім часом приділяється гідразіду малеїновий кислоти. Японські вчені розробили оригінальний спосіб боротьби з алергією на пилок дерев. Дослідження показали, що введення в кедр екологічно безпечного малеїнового гідразіда дозволяє зменшити утворення пилку на 96 відсотків. Дослідження поки знаходяться на стадії експериментів, повідомляє Courier.com.ua (22/05/2001). Гідразід малеїновий кислоти використовується як екологічно безпечне хімічна речовина для запобігання проростання картоплі та цибулі. [2].
Розробки в галузі медичного використання гідразідов
карбонових кислот
Гідразіди фосфорілірованний карбонових кислот і їх похідні останнім часом знайшли застосування в медичній практиці як психотропних речовин (натрапив і антидепресантів) [3].
Для проведення лабораторних досліджень з ефективності противірусних властивостей різних речовин і визначення ступеня чутливості клінічних ізолятів вірусів до противірусних засобів останнім часом отримані штами вірусів, генетично резистентні до гідразіду 2-фенілхінолін-4-карбонової кислоти, або белвтазіду (вірус ЕСНО-6) і багатьом інших лікарських препаратів [4].
Для ідентифікації туберкульозних бацил Mycobacterium bovis розроблена середу Левенстейна-Йєнсена з ТСН (тіокарбоніл-гідразід) [5].
В експериментальних цілях отриманий Флонівін - БС (новий медичний препарат) (чиста суха культура бацили штаму IP 5832). Культура бацили штаму IP 5832 являє собою мутант, що володіє специфічними біохімічними характеристиками по відношенню до В. cereus і В. subtilis. Штам Bacillus IP 5832 генетично резистентний до всіх сульфаніламідів, до гідразіду ізонікотинової кислоти, ністатин і більшості антибіотиків широкого спектру дії [6].
Розроблено новий економічний екологічно чистий процес одержання координаційних сполук біометалів (Cu, Fe, Co, Ni, Mn,) біолігандамі з використанням неводнимх розчинів гідразідов різних карбонових кислот [7].
Розробки в галузі технічного використання гідразідов
карбонових кислот
Велика увага приділяється в даний час захисту металів від корозії, безвідходних технологій та переробки відходів виробництва.
Пропонується використовувати гідразіди аліфатичних карбонових кислот, а також симетричні 1,2-діацілгідразіни як збирачі для ефективного концентрування іонів металів з промислових стічних вод [8], гідразіди загальної формули RC (O) NHNH2 як ефективні інгібітори корозії металів [9, 10]. < br />
У той же час встановлено, що міцні внутрішньокомплексні з'єднання з іонами металів утворюють діацілгідразіни загальної формули R1C (O) NHNHC (O) R2 [11]. Проведені дослідження показавают перспективність застосування несиметричних діацілгідразінов, де R1 - у всіх випадках був залишок олеїнової кислоти, а R2: H3C-, i-H7C3-, 3-C5H5N-і Ph-(методика експерименту - [12]) як реагентів для формування конверсійних покриттів для захисту металу від корозії [13].
Розробки в галузі використання гідразідов карбонових кислот
в будівництві
Розробки в цій області ведуться дуже активно, але в Internet вони не доступні, тому що більша частина розробок носить комерційний характер, і, як наслідок, публікуються лише мета роботи і результати дослідження. У колишньому СРСР великий внесок зроблений Дербішером В. Е (Волгоградський державний технічний університет (http://www.vstu.ru/)), як найбільш цінні розробки варто відзначити застосування в цементних композиціях гідразідов полімерних карбонових кислот та інших похідних гідразину, відходів нафтохімії ; синтез і дослідження волокнистих полімерних композиційних матеріалів зниженої горючості на основі еластомерних похідних гідразину та багато інших.
ФІЗІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ модельні об'єкти, ЙОГО ПОХІДНИХ І АНАЛОГІВ
Ізоніазид (Isoniazidum) Гідразід ізонікотинової кислоти [14]:
Синоніми: гінкго, Тубазід, Андразід, Хеміазід, ІНХ, Котіназін, Дінакрін, Дітубін, Еутізон, Гідранізіл, Ізокотін, Ізоніказід, Ізоніцід, Ізонізід, Ізотебезід, Неотебен, Ніадрін, Ніказід, Нікотібіна, Нікозід, Нідразід, Пелазід, Піказід, Піразідін, Ріміцід, Ріміфон, Тебексін, Тібізід, Зоназід та ін
Препарати гінкго застосовують з 1952 р., хоча ізоніазид був синтезований у Празі на 40 років раніше. Головним із них вважають ізоніазид (Isoniazidum), O. Застосовують також метазід, фтивазид, ларусан, салюзід і деякі інші.
Фармакологічна дія. Є основним представником похідних ізонікотинової кислоти, що знайшли застосування в якості протитуберкульозних засобів. Інші препарати цієї групи (фтивазид тощо) можуть розглядатися як похідні гідразіда ізонікотинової кислоти. Ізоніазид має високу бактеріологічної активність щодо мікобактерій туберкульозу збудників туберкульозу М. tuberculosis (МІК = 0,015 мкг/мл). В диких штамах мікобактерій стійкі форми зустрічають з частотою 1:100000 .. На інших поширених збудників інфекційних захворювань він вираженого хіміотерапевтичного дії не чинить.
Фармакодинаміка. Ізоніазид бактерициди, діє на швидко і повільно розмножуються мікобактерій, розташовані поза - і внутрішньоклітинно У мікобактерій його концентрація в 50 разів вище, ніж у навколишньому середовищі. Абсолютно необхідна умова для поглинання ізоніазиду мікобактерією - аеробіоз. Оптимум дії ізоніазиду відповідає рН = 5,0-8,0 при температурі 37 0С. Імовірні механізми дії - заміна нікотинової кислоти на ізонікотинової у реакціях синтезу нікотинамід-аденін-динуклеотид (ізо-НАД замість НАД), підвищення активності системи флавінових ферментів з утворенням перекису водню замість води; яке порушення синтезу воску, що входить до складу клітинної стінки і визначає кислотоустойчивости мікобактерій туберкульозу. Існують і інші гіпотези. Можливе формування стійкості М. tuberculosis до препаратів Гінко [25].
Ізоніазид проявляє високу активність щодо мікобактерій туберкульозу, особливо активно розмножуються. Позитивний результат лікування досягається комбінацією ізоніазиду з іншими протитуберкульозними препаратами. Механізм дії - пригнічення синтезу міколевих кислот, які є компонентом клітинної стінки бактерій. Інші мікроорганізми і клітини макроорганізму не містять міколевих кислот, чим пояснюється висока вибірковість похідних ізонікотинової кислоти. Стійкість до них мікобактерії розвивається повільніше, ніж до стрептоміцину і рифампіцину. Для Mycobacterium tuberculosis мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) ізоніазиду становить 0,05-0,025 мг. Резистентність до ізоніазиду зникає швидко, якщо він застосовується в якості монотерапії [15, I, II, V].
Ізоніазид дезактивує в організмі шляхом ацетилювання ферментом N-ацетілтрансферазой і гідролізу. Ацетилювання - важливий шлях метаболізму багатьох речовин, що містять групу NH2 [25].
МЕТАЗІД (Methazidum). 1,1-метилен-біс - (ізонікотіноілгідразід).
Практично не розчиняється у воді.
Фармакологічна дія. Високоактивний відносно мікобактерій туберкульозу. За протитуберкульозної активності близький до фтивазид. Препарат звичайно добре переноситься. При тривалому застосуванні можливі такі ж ускладнення, як при прийомі інших похідних гідразіда ізонікотинової кислоти [16, 17, 18, III, IV].
САЛЮЗІД (Saluzidum) 3-карбокси-3 ,4-діметоксібензаль-ізонікотіноілгід-Резона:
За фармакологічної активності не відрізняється від фтивазид [19, II, III, IV].
САЛЮЗІД розчинні (Saluzidumsolublle) Діетіламмоніевая сіль 2-карбокси-3 ,4-діметоксібензаль - ізонікотіноілгідразона моногідрат:
Синоніми: Опініазід.
Фармакологічна дія. Має високу бактеріостатичній (що перешкоджає розмноженню бактерій) активність щодо мікобактерій туберкульозу [19, II, III, IV].
ФЕНАЗІД (Fenazid) (Ізонікотіноілгідразіно-O, N) заліза (II) сульфат, дигідрат. (хелатних комплекс ізоніазиду та двовалентного заліза):
Фармакологічна дія Активний щодо мікобактерій туберкульозу. В основі фармакологічної дії феназіда лежить модифікація молекули ізоніазиду шляхом комплексоутворення із залізом. Це забезпечує більшу безпеку хіміотерапії туберкульозу, оскільки блокований залізом хелатних вузол молекули Гінко втрачає здатність до взаємодії з активними центрами металовміщуючих ферментів, а включення первинної аміногрупи гідразину в хелатних цикл комплексу перешкоджає взаємодії з N - ацетілтрансферазой. У зв'язку з цим феназід є малотоксичних препаратом, при застосуванні якого не потрібна корекція разових і курсових доз препарату залежно від швидкості його ацетилювання [IV, V].
Фтивазид (Phthivazidum) 4-Пірідінкарбоновой кислоти [(4-гідрокси-3-метоксіфеніл) метилен] гідразід, 3-метокси-4-оксібензіліденгідразід ізонікотинової кислоти, ізонікотіноіл-(3-метокси-4-оксібензаль)-гідразон:
Синоніми: Ваніцід, Ваніллаберон, Ванізід.
Фармакологічна дія. Має високу бактеріостатичній (що перешкоджає розмноженню бактерій) активність щодо мікобактерій туберкульозу. Порушує синтез фосфоліпідів, утворює інтра - і екстрацелюлярний хелатні комплекси з двовалентних іонами, гальмуючи окислювальні процеси і синтез РНК і ДНК. За хіміотерапевтичних властивостях і показаннями до застосування близький до ізоніазиду (ізоніазид утворюється при його метаболізмі в організмі - в печінці). У порівнянні з ізоніазідом повільніше всмоктується з шлунково-кишкового тракту, при його застосуванні створюється дещо менша концентрація гідразіда ізонікотинової кислоти в крові. Т 1/2 - 2-5 ч. Виводиться нирками (95% у вигляді метаболітів), невелика кількість - кишечником [20, 21, I, II, III, IV, V].
Похідні Гінко як антідіпрессанти
Антідіпрессанти - інгібітори моноамінооксидази (ІМАО). Розрізняють оборотного і необоротного дії. Незворотності діїя - ніаламід (1 - [2-бензілкарбамоіл) - етил]-2-ізонікотіноілгідразід:
Іпроніазід (виключений зі списку лікарських препаратів - більш токсичний, ніж ніаламід):
ІМАО часто більш ефективні, ніж інші антидепресанти (трициклічні). У психіатрії використовуються при синдромі, крім того, зменшують частоту і інтенсивність нападів стенокардії. Опубліковані дані про ефективність ніаламід в комплексній терапії хронічного алкоголізма.Кроме того, ніаламід потенціює дію барбітуратів, аналгетиків, місцевих анестетиків [23].
КЛАСИФІКАЦІЯ І ПОРІВНЯННЯ Антибактеріальні препарати
Класифікація антибактеріальних препаратів заснована на ефективності їх впливу на збудника.
Американське торакальне товариство з профілактики і лікування туберкульозу до потенційно ефективних препаратів відносить амікацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, рифабутин, клофазімін, р-лактамні і макролідні антибіотики.
Центральний комітет Німеччини з хіміотерапії туберкульозу в 1995 р. включив ципрофлоксацин в комбіновану терапію туберкульозу, викликаного мікобактеріями, стійкими до лікарських препаратів.
Фторхінолони (максаквін і таривид) увійшли в стандарти схеми терапії, затверджені МОЗ Росії (1998 р.).
Класифікація протитуберкульозних препаратів
(Міжнародний протитуберкульозний Союз)
I. Найбільш ефективні препарати
Синтетичний препарат ізоніазид (Гінко)
Антибіотики: рифампіцин
II. Препарати помірної ефективності
Антибіотики: Стрептоміцин, канаміцин, флоріміцін (віоміцін), циклосерином
Синтетичні препарати:
Етамбутол, етіонаміду, протіонамід, Піразинамід (тізамід)
III. Менш ефективні препарати
Синтетичні препарати: ПАСК, Тібон (тіоацетазон)
У підручнику інфекційних хвороб США (1997 р.) виділені наступні групи препаратів:
а. препарати першої лінії - ізоніазид, рифампіцин, стрептоміцин, Піразинамід і етамбутол;
б. препарати другої лінії - етіонаміду, циклосерином, капреоміцін і канаміцин;
в. альтернативні препарати - рифабутин, амікацин, ципрофлоксацин та офлоксацин [25].
Класифікація протитуберкульозних препаратів Міжнародного союзу боротьби з туберкульозом
I група (препарати високої ефективності):
Ізоніазид, Рифампіцин.
II група (препарати середньої ефективності):
Стрептоміцин, канаміцин, Віоміцін, циклосерином, Етамбутол, етіонаміду, Протіонамід, Піразинамід.
III група (препарати низько
